Tổng hợp từ nghiên cứu trên lâm sàng Hiệu quả hạ áp của phối hợp bộ ba Perindopril – Indapamide – Amlodipine trên những bệnh nhân tăng huyết áp nguy cơ cao: Kết quả từ nghiên cứu Pianist

Người dịch: BS. VƯƠNG ANH TUẤN

Khoa Nội Tim mạch – BV Chợ Rẫy

Hiệu đính: TS. BS. LÊ THỊ THU THỦY

Phó Khoa Nội Tim mạch – BV Chợ Rẫy

 

TÓM TẮT

Mục tiêu: Đánh giá chiến lược hạ áp phối hợp 3 thuốc trong kiểm soát huyết áp trên những bệnh nhân tăng huyết áp khó điều trị.

Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu PIANIST là nghiên cứu quan sát, nhãn mở trong 4 tháng.

Đối tượng nghiên cứu và can thiệp: 4731 bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu có nguy cơ tim mạch cao hoặc rất cao, có tăng huyết áp không được kiểm soát tốt dù được điều trị hạ áp; được dùng thuốc nghiên cứu (viên phối hợp với liều cố định perindopril 10 mg/indapamide 2.5 mg và viên rời amlodipine 5 hoặc 10 mg) phù hợp với kế hoạch điều trị hiện tại.

Kết cục: Đánh giá thay đổi huyết áp bằng phép kiểm t một mẫu và chi bình phương.

Kết quả: Huyết áp tại phòng khám (OBP) ban đầu trung bình 160.5 ± 13.3/93.8 ± 8.7 mmHg. Sau 4 tháng điều trị, OBP giảm 28.3 ± 13.5/13.8 ± 9.4 đến trị số 132.2 ± 8.6/80.0 ± 6.6 mmHg (p < 0.0001). 72% bệnh nhân đạt được huyết áp mục tiêu; 81% và 91% bệnh nhân tương ứng dùng ức chế men chuyển/hydrochlorothiazide hoặc ức chế thụ thể/hydrochlorothiazide đạt được mục tiêu huyết áp. Thay đổi OBP trong tăng huyết áp giai đoạn 1 (n=1679) là 18.7 ± 8.3/9.7 ± 7.2 mmHg; giai đoạn 2 (n=2397) là 30.4 ± 10.1/14.7 ± 8.6 mmHg; giai đoạn 3 (n=655) là 45.4 ± 15.1/20.7 ± 12.1 mmHg. Trên bệnh nhân theo dõi huyết áp lưu động (n=104), huyết áp 24 giờ giảm từ 147.4 ± 13.8/82.1 ± 11.9 đến 122.6 ± 9.1/72.8 ± 7.4 mmHg (p < 0.0001). Phù chân không thường gặp (0.2% bệnh nhân).

Kết luận: Phối hợp 3 thuốc perindopril/indapamide/amlodipine cho thấy hiệu quả và an toàn trên quần thể lớn bệnh nhân tăng huyết áp nguy cơ cao/rất cao đã không đạt được OBP mục tiêu với các điều trị trước đó.

Từ viết tắt

HA: huyết áp; HATT: huyết áp tâm thu; HATTr: huyết áp tâm trương; UCMC: ức chế men chuyển; UCTT: ức chế thụ thể; HCT: hydrocholorothiazde

1. Giới thiệu

Bệnh suất và tử suất cao ở những bệnh nhân tăng huyết áp lâu dài đã thật sự thách thức khiến việc kiểm soát huyết áp ngày càng trở thành một tiêu điểm quan trọng của y tế công cộng trên toàn cầu [1, 2]. Hơn 10 năm qua, nhiều tiến bộ về nhận thức và chiến lược điều trị, cùng những thay đổi trong các hướng dẫn áp dụng liệu pháp phối hợp 2 thuốc đã cải thiện tỷ lệ kiểm soát huyết áp. Tuy nhiên, vẫn tồn tại một nhu cầu quan trọng nhằm phát triển chiến lược kiểm soát huyết áp an toàn, hiệu quả hơn nữa [5, 6].

Từ việc nhận thấy hiện tượng huyết áp và bệnh suất-tử suất khi điều trị phối hợp 3 thuốc giảm hơn so với khi phối hợp 2 thuốc; tương tự như khi dùng dạng viên phối hợp so với viên rời [7, 8], các hướng dẫn tiếp tục khuyến khích dùng viên phối hợp duy nhất nhằm đánh vào chuỗi sinh lý bệnh phức tạp và ức chế vòng phản hồi ngược [9]. Sự kết hợp perindopril/indapamide/amlodipine là sự kết hợp 3 nhóm thuốc hợp lý, trong đó chẹn kênh canxi amlodipine và lợi tiểu indapamide có tác dụng điều hòa lợi niệu natri và gia tăng hoạt tính renin, trong khi ƯCMC perindopril ức chế hệ renin – angiotensin – aldosterone (RAAS). Dựa trên các hiểu biết hiện tại về tăng huyết áp, sự phối hợp thuốc như vậy sẽ đồng thời nhắm vào các con đường trên, kỳ vọng tái lập sự cân bằng giữa renin và natri máu, nhờ đó kiểm soát huyết áp và giảm thiểu các biến cố bất lợi do thuốc điều trị gây ra.

Sự kết hợp perindopril/indapamide/amlodipine cũng được ủng hộ qua các nghiên cứu về kết cục lâm sàng và huyết áp trên phạm vi rộng [10-19]. Đặc biệt, kết quả từ nghiên cứu ASCOT (Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), HYVET (Hypertension in the Very Elderly), và ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease) cho thấy ngoài lợi ích hạ áp, sự kết hợp perindopril/indapamide/amlodipine có khả năng giảm tỷ lệ tử vong [12, 14, 18, 20, 21].

Nhất quán với sự mong đợi về hiệu quả và tính dung nạp, dữ liệu từ nghiên cứu quan sát PIANIST trên 12,064 bệnh nhân tăng huyết áp không được kiểm soát thích hợp, được điều trị phối hợp 3 thuốc perindopril/indapamide/amlodipine bằng viên rời, cho thấy sau 4 tháng điều trị, huyết áp thay đổi có ý nghĩa so với ban đầu [22]. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đánh giá hiệu quả và sự dung nạp thuốc của viên phối hợp duy nhất perindopril/indapamide kết hợp với viên rời amlodipine trên những bệnh nhân tăng huyết áp vô căn có nguy cơ từ cao đến rất cao mà huyết áp không được kiểm soát tốt với các điều trị trước đó. Mục tiêu nghiên cứu là đánh giá liệu pháp dùng 3 thuốc để khuyến khích phát triển viên phối hợp 3 thuốc liều cố định hiệu quả và an toàn; đồng thời đề xuất loại thuốc thay thế có chứa ức chế men chuyển vào nhóm thuốc viên phối hợp cố định 3 thành phần bên cạnh các phối hợp 3 đã có của ức chế thụ thể.

2. Phương pháp nghiên cứu
   • Thiết kế nghiên cứu

Trong nghiên cứu PIANIST (Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe in highrISk hyperTensive patients)_nghiên cứu lâm sàng nhãn mở, đa trung tâm, quan sát, không can thiệp trong 4 tháng, những bệnh nhân nguy cơ tim mạch cao hoặc rất cao, có tăng huyết áp vô căn không được kiểm soát tốt dù đã điều trị hạ áp trước đó, được thu nhận vào nghiên cứu. Bệnh nhân chuyển sang dùng viên phối hợp liều cố định perindopril 10mg/indapamide 2.5mg với viên rời amlodipine (2.5, 5.0, hoặc 10mg). Do đây là nghiên cứu quan sát, không can thiệp, các bác sĩ (bác sĩ nội trú, chuyên gia tăng huyết áp, bác sĩ chuyên khoa tim mạch, hoặc bác sĩ gia đình) chỉ thu nhận những bệnh nhân mà việc chuyển sang thuốc nghiên cứu phù hợp với kế hoạch điều trị hiện tại của họ và nằm trong bảng tóm tắt đặc điểm sản phẩm Coverex® – AS Komb Forte (tên sản phẩm quốc tế là Preterax®) và Cardilopin® (số đăng ký OGYI-T-20300 and OGYI-T-07604). Các điều trị hạ áp bổ sung được cho phép. Một phân nhóm bệnh nhân được thu nhận vào nghiên cứu dưới nhóm theo dõi huyết áp lưu động theo sự nhận định của các bác sĩ. Nghiên cứu này được tiến hành tuân theo các chuẩn mực y đức mô tả theo Tuyên ngôn Helsinki (1964; 1975; 1983) và được chấp thuận bởi ủy ban y đức phù hợp (số chấp thuận ETT-TUKEB-NIT: 31599/2011/EKU 936/PI/ll)

• Tiêu chuẩn thu nhận/loại trừ

Những bệnh nhân có thể đi lại, trên 18 tuổi được thu nhận vào nghiên cứu nếu có tăng huyết áp vô căn, không kiểm soát tốt dù đang điều trị hạ áp, có nguy cơ tim mạch cao hoặc rất cao. Nguy cơ tim mạch được định nghĩa trong hướng dẫn về tăng huyết áp 2008 của Hội Tim châu Âu/Hội Tăng huyết áp châu Âu [11]. Ngoài ra, phụ nữ cần dùng biện pháp tránh thai hiệu quả hoặc mãn kinh ít nhất 1 năm. Tất cả bệnh nhân cần ký bản chấp thuận tham gia nghiên cứu. Những bệnh nhân có chống chỉ định với perindopril/indapamide hoặc amlodipine, như được trình bày trong bảng tóm tắt đặc điểm sản phẩm (số đăng ký OGYI-T-20300 và OGYIT-07604), được loại khỏi nghiên cứu.

• Các biến số

Bệnh nhân được thăm khám 3 lần (lúc thu nhận/ban đầu, tháng thứ 1, tháng thứ 4). Tiền sử được ghi nhận trong suốt quá trình thăm khám ban đầu. Huyết áp và tần số tim được đo tại phòng khám lúc nhận bệnh, tháng thứ 1, tháng thứ 4. Huyết áp được đo theo hướng dẫn điều trị của Hội tăng huyết áp Hungrary [23]. Chỉ số sinh hóa (cholesterol toàn phần, LDL cholesterol, HDL cholesterol, triglycerides, đường huyết lúc đói, HbA1c, creatinin huyết thanh, acid uric, microalbumin niệu, độ lọc cầu thận ước đoán (eGFR), kali và natri máu) được kiểm tra theo nhận định của bác sĩ lúc thu nhận và vào tháng thứ 4. Các biến cố bất lợi được ghi nhận theo mẫu báo cáo ca bệnh vào tháng thứ 1 và tháng thứ 4.

• Phương pháp thống kê

Dữ liệu được thu nhận và phân tích theo hướng dẫn châu Âu về các tiêu chuẩn Thực hành tốt thử nghiệm lâm sàng (GCP: Good Clinical Practice) hoặc Hội nghị Quốc tế về hòa hợp các yêu cầu kỹ thuật trong đăng ký dược phẩm sử dụng ở người (ICH: International Conference on Harmonisation). Nghiên cứu nhằm mục tiêu đánh giá hiệu quả phối hợp 3 thuốc perindopril 10mg/indapamide 2.5mg/amlodipine 5 hoặc 10mg, vì vậy chỉ những bệnh nhân dùng các liều trên và tất cả trị số huyết áp, tần số tim có giá trị của những bệnh nhân này được sử dụng cho nhóm nghiên cứu chính.

Dữ liệu được phân tích bằng phương pháp thống kê mô tả. Các biến số định tính được trình bày bằng trung bình và độ lệch chuẩn; các biến số định lượng được trình bày bằng n và tỷ lệ. So sánh các nhóm dùng phép kiểm t 1 mẫu (one-sample t tests) và chi bình phương. Phép kiểm 2 đuôi có ý nghĩa được thiết lập ở 5%.

Các phân tích được thực hiện trên đoàn hệ chính và đoàn hệ dưới nhóm gồm những bệnh nhân được tiến hành theo dõi huyết áp lưu động. Dữ liệu được phân tích theo giai đoạn tăng huyết áp và điều trị hạ áp trước đó (UCMC, UCTT, UCTT + HCT, UCTT + HCT, amlodipine, UCMC + amlodipine, UCTT + amlodipine). Giai đoạn tăng huyết áp được định nghĩa theo hướng dẫn về tăng huyết áp 2007 của Hội Tim châu Âu/Hội Tăng huyết áp châu Âu [11]: bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 1 nếu HATT từ 140 đến 159mmHg hoặc HATTr từ 90 đến 99 mmHg; giai đoạn 2 nếu HATT từ 160 đến 179 mmHg hoặc HATTr từ 100 đến 109 mmHg; giai đoạn 3 nếu HATT ≥ 180 mmHg hoặc HATTr ≥ 110 mmHg.

Huyết áp mục tiêu tại phòng khám được định nghĩa là HATT/HATTr < 140/90 mmHg. Trên những bệnh nhân được theo dõi huyết áp lưu động, huyết áp được đánh giá là kiểm soát tốt khi HATT/HATTr < 130/80 mmhg đối với huyết áp 24 giờ, < 135/85 mmHg đối với huyết áp ban ngày và < 120/70 mmHg đối với huyết áp ban đêm. Tỷ lệ % thời gian gia tăng (percent time elevation) được định nghĩa là tỷ lệ phần trăm thời gian trong 1 khoảng 24h mà huyết áp > 140/90 mmHg vào ban ngày và >120/80 mmHg vào ban đêm. Tải huyết áp (blood pressure load) được định nghĩa là tỷ lệ % diện tích dưới đường cong biểu diễn huyết áp nằm trên giá trị được xác định trước đó.

3. Kết quả

Nghiên cứu tiến hành từ 17/02/2012 đến 18/09/2012 tại 762 trung tâm ở Hungary. Trong 10163 bệnh nhân được thu nhận vào nghiên cứu PIANIST, 5432 bị loại lúc phân tích do không ghi nhận được dữ liệu/ liều amlodipin khác (n=3675), không có bằng chứng thuộc nhóm nguy cơ cao (n=945), thiếu trị số HATT/HATTr/tần số tim (n=482), thiếu mẫu báo cáo ca/không đủ lần thăm khám (n=181), và giới tính không rõ hoặc tuổi không rõ/tuổi dưới 18 (n=149). Những bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn nghiên cứu và liều điều trị (perindopril 10mg/indapamide 2.5mg/amlodipine 5 hoặc 10mg) được đưa vào phân tích (n=4731).

50% bệnh nhân là nữ (bảng 1). Tuổi trung bình 63.8 ± 11.1, chỉ số khối cơ thể (BMI) trung bình 29.9 ± 5.3 kg/m². Tỷ lệ cao bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ tim mạch hoặc tổn thương cơ quan đích: rối loạn lipid máu (63.9%), tiền sử gia đình có bệnh tim mạch (51.4%), béo phì (45.4%), hút thuốc lá (36.7%), bệnh tim thiếu máu cục bộ (36.0%), đái tháo đường (32.9%), bệnh động mạch ngoại biên (15.2%), bệnh mạch máu não (14.3%), tiền đái tháo đường (13.5%), suy tim mạn (8.6%), bệnh thận mạn (6.4%). Bệnh nhân được dùng UCMC (63.1%), chẹn beta (55.8%), chẹn kênh canxi (44.4%), lợi tiểu (33.9%), UCTT (12.8%), hoặc các thuốc hạ áp khác (10.9%), ngoài ra, điều trị riêng biệt với amlodipine (39.9%), perindopril (23.3%), hydrochlorothiazide (10.7%), indapamide (4.5%).

Bảng 1. Dịch tễ học và tiền sử y khoa lúc nhận bệnh (n=4731)

	N	%
Nữ	2350	49.7
Tuổi (năm)< 40 40 – 49 50 – 59 60 – 69 70 – 79 > 80 tuổi	109 385 1066 1638 1181 352	2.3 8.1 22.5 34.6 25.0 7.4
Giai đoạn THAa1 2 3	1679 2397 655	35.5 50.7 13.8
Yếu tố nguy cơ tim mạchTuổi (nam>55, nữ>65) RL lipid Béo phì (BMI≥30 kg/m2) Hút thuốc lá Tiền sử gia đình Tiền đái tháo đường (đường huyết đói 5.6 – 6.9 mmol/L)	3046 3021 2150 1737 2430 639	64.4 63.9 45.4 36.7 51.4 13.5
Điều trị hạ áp trước đóUCMC Chẹn beta Chẹn kênh canxi Lợi tiểu UCTT Thuốc hạ áp khác	2984 2638 2100 1604 604 518	63.1 55.8 44.4 33.9 12.8 10.9
Số lượng thuốc hạ áp0 1 2 Từ 3 trở lên	390 787 1464 2090	8.2 16.6 30.9 44.2
Bệnh đồng mắcBệnh tim TMCB Đái tháo đường Bệnh mạch máu ngoại biên TIA/đột quỵ Suy tim mạn Bệnh thận	1705 1555 720 676 409 302	36.0 32.9 15.2 14.3 8.6 6.4
A: định nghĩa theo hướng dẫn của Hội tim châu Âu/ Hội tăng huyết áp châu Âu [11]

Huyết áp tại phòng khám ban đầu trung bình 160.5 ± 13.3/93.8 ± 8.7 mmHg, thời gian bị tăng huyết áp trung bình 11.9 ± 8.2 năm. Đa số bệnh nhân có tăng huyết áp giai đoạn 2 (50.7%), kế đó là giai đoạn 1 (35.5%), giai đoạn 3 (13.8%). Hầu hết dùng từ 2 loại thuốc hạ áp trở lên (75.1%). Tần số tim trung bình ban đầu tại phòng khám là 79.3 ± 9.2 lần/phút.

Ngoài perindopril 10mg/indapamide 2.5mg, có 19.3% bệnh nhân dùng 10mg amlodipine ban đầu (so với 80.7% dùng 5mg amlodipine), 28.4% dùng 10mg amlodipine vào tháng thứ 1 (so với 71.6% dùng 5mg amlodipine), 29% dùng 10mg amlodipine vào tháng thứ 4 (so với 71% dùng 5mg amlodipine).

• Huyết áp và tần số tim tại phòng khám

Sau 4 tháng điều trị, huyết áp trung bình tại phòng khám giảm 28.3 ± 13.5/13.8 ± 9.4 mmHg đến trị số 132.2 ± 8.6/80.0 ± 6.6 mmHg (p< 0.0001; hình 1a); tần số tim trung bình giảm 5.8 ± 8.2 đến trị số 73.5 ± 6.2 lần/phút (p<0.0001). Mức giảm huyết áp so với ban đầu có ý nghĩa bất kể giai đoạn tăng huyết áp: trên bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 1 giảm HATT/HATTr 18.7 ± 8.3/9.7 ± 7.2 mmHg, giai đoạn 2 giảm 30.4 ± 10.1/14.7 ± 8.6 mmHg, giai đoạn 3 giảm 45.4 ± 15.1/20.7 ± 12.1 mmHg (tất cả p < 0.0001). Mức giảm huyết áp so với ban đầu có ý nghĩa bất kể điều trị hạ áp trước đó (hình 1b) với mức giảm 29.3 ± 13.8/13.8 ± 8.5 mmHg trên bệnh nhân đã dùng UCMC, 29.1 ± 14.5/ ̶ 15.2 ± 10.9 mmHg trên bệnh nhân đã dùng UCTT, 28.2 ± 13.2/13.6 ± 9.6 mmHg trên bệnh nhân đã dùng UCMC + HCT, 25.5 ± 9.8/14.4 ± 9/0 mmHg trên bệnh nhân đã dùng UCTT + HCT, 24.1 ± 10.8/11.6 ± 8.2 mmHg trên bệnh nhân dùng amlodipine trước đó, 25.4 ± 11.3/11.9 ± 8.2 mmHg trên bệnh nhân đã dùng amlodipine + UCMC, 28.2 ± 13.7/14.5 ± 8.5 mmHg trên bệnh nhân dùng amlodipine + UCTT trước đó (tất cả p < 0.0001). Mức giảm huyết áp so với ban đầu cũng có ý nghĩa bất kể số lượng thuốc hạ áp trước đó: huyết áp giảm 31.7 ± 15.2/15.1 ±10.2 mmHg trên bệnh nhân không được điều trị trước đây, giảm 28.1 ± 13.6/13.6 ± 9.5 mmHg trên bệnh nhân đơn trị trước đây, giảm 27.6 ± 12.5/13.4 ± 8.9 mmHg trên bệnh nhân trước đây điều trị 2 thuốc, giảm 28.3 ± 13.8/13.9 ± 9.6 mmHg trên bệnh nhân dùng từ 3 loại thuốc trở lên (tất cả p < 0.0001). Sự giảm tần số tim được ghi nhận có ý nghĩa bất kể điều trị hạ áp trước đó và số lượng thuốc hạ áp đã dùng (dữ liệu không mô tả).

72% bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu chính, 85.7% ở nhóm tăng huyết áp giai đoạn 1, 69.5% ở nhóm giai đoạn 2 và 46.3% ở nhóm giai đoạn 3 đạt được huyết áp mục tiêu. Khi phân tích số liệu trên bệnh nhân theo điều trị trước đây (hình 2), 81% và 91% bệnh nhân đạt được mục tiêu huyết áp tương ứng với nhóm dùng ƯCMC/HCTZ và ƯCTT/HCTZ. Khi phân tích mục tiêu huyết áp theo số lượng thuốc hạ áp dùng trước đó, kiểm soát huyết áp đạt mục tiêu chiếm 68.2% bệnh nhân không được điều trị trước, 73.8% đơn trị liệu, 73.3% dùng 2 loại thuốc, và 71.2% dùng từ 3 loại thuốc hạ áp trở lên.

Hình 1. Huyết áp tâm thu khi điều trị phối hợp 3 thuốc perindopril/indapamide/amlodipine. Bệnh nhân được dùng 3 thuốc perindopril/indapamide/amlodipine trong thời gian 4 tháng. a) Huyết áp tâm thu giảm có ý nghĩa theo thời gian bất kể giai đoạn tăng huyết áp ban đầu. b) Huyết áp tâm thu giảm có ý nghĩa theo thời gian bất kể thuốc hạ áp trước đó. Số liệu biểu thị dạng trung bình và độ lệch chuẩn. Thống kê có ý nghĩa khi p<0.05. *p<0.05. Giai đoạn tăng huyết áp định nghĩa theo hướng dẫn về tăng huyết áp năm 2007 của Hội Tim châu Âu/ Hội Tăng huyết áp châu Âu. [11]

• Theo dõi huyết áp lưu động

Trong phân tích dưới nhóm gồm 104 bệnh nhân được theo dõi huyết áp lưu động (hình 3), huyết áp 24 giờ trung bình giảm sau 4 tháng điều trị từ 147.4 ± 13.8/82.1 ± 11.9 mmHg đến 122.6 ± 9.1/72.8 ± 7.4 mmHg (p< 0.0001) và tần số tim từ 73.2 ± 9.9 đến 71.1 ± 8.5 lần/phút (p=0.03). 72.1% bệnh nhân đạt mục tiêu huyết áp 24 giờ. Huyết áp và tần số tim ngày và đêm giảm có ý nghĩa thống kê: tương ứng 79.8% và 51% bệnh nhân đạt mục tiêu huyết áp.  Tỷ lệ % thời gian gia tăng (percent time elevation) giảm có ý nghĩa với HATT từ 69.5 ± 24.9 xuống 21.7 ± 18.7% (giảm 47.8 ± 27.6%; p < 0.0001) và với HATTr từ 42.2 ± 31.3 xuống 11.9 ± 14.8% (giảm 30.4 ± 29.6%, p < 0.0001). Tải huyết áp (blood pressure load) cũng thay đổi có ý nghĩa: giảm từ 340.6 ± 289.5 đến 56.0 ± 63.0 mmHg.h (giảm 284.6 ± 280.4 mmHg.h; p < 0.0001) với HATT; từ 125.9 ± 168.8 đến 19.7 ± 27.3 mmHg.h với HATTr (giảm 106.2 ± 159.6 mmHg.h; p < 0.0001).

Hình 2. Huyết áp tại phòng khám đạt mục tiêu sau 4 tháng điều trị phối hợp 3 thuốc perindopril/indapamide/amlodipine.

Bệnh nhân được dùng 3 thuốc perindopril/ indapamide/amlodipine trong thời gian 4 tháng. 66 – 91% bệnh nhân đạt mục tiêu huyết áp tùy thuộc vào điều trị trước đó. Huyết áp mục tiêu tại phòng khám là HATT/HATTr < 140/90 mmHg, trừ bệnh nhân có đái tháo đường, hội chứng chuyển hóa, bệnh mạch máu ngoại biên, bệnh mạch vàng, bệnh mạch máu não, và/hoặc bệnh thận mạn có mục tiêu HATT/HATTr 130-139/80-85 mmHg.

Khi phân tích thêm dựa vào giai đoạn THA, HA trung bình 24 giờ giảm 18.7 ± 10.0/5.0 ± 12.6 mmHg trong nhóm THA giai đoạn 1 so với trị số ban đầu 141.2 ± 6.0/77.7 ± 12.7 mmHg (n=19, p=0.02); giảm 24.9 ± 12.2/9.2 ± 10.4 mmHg trong nhóm THA giai đoạn 2 so với trị số ban đầu 146.4 ± 11.3/81.6 ± 10.5 mmHg (n=64; p < 0.0001); giảm 30.0 ± 21.5/13.2 ± 11.7 mmHg trong nhóm THA giai đoạn 3 so với ban đầu 155.9 ± 20.7/87.6 ± 13.8 (n=21, p=0.0003). Tần số tim giảm trung bình 3.6 ± 6.9 lần/phút so với ban đầu 74.1 ± 8.6 (p=0.03), 2.7 ± 11.0 lần/phút so với ban đầu 73.5 ± 10.1 (p=0.04), 1.0 ± 12.9 lần/phút so với ban đầu 71.6 ± 10.6 (p=0.7) tương ứng với từng nhóm THA giai đoạn 1, 2, 3. Mục tiêu huyết áp 24 giờ đạt được khoảng 79.0, 75.0 và 57.1% bệnh nhân trong từng nhóm giai đoạn 1, 2, 3 theo thứ tự.

Hình 3. Huyết áp lưu động khi điều trị phối hợp 3 thuốc perindopril/indapamide/amlodipine.

Bệnh nhân được dùng 3 thuốc perindopril/indapamide/amlodipine trong thời gian 4 tháng. huyết áp lưu động được đo lúc nhận bệnh và sau 4 tháng điều trị trên 104 bệnh nhân.

1. Thay đổi huyết áp tâm thu 24 giờ, ngày và đêm có ý nghĩa thống kê. Số liệu thể hiện dạng trung bình và độ lệch chuẩn. thống kê có ý nghĩa với p<0.05.
2. Huyết áp ban ngày kiểm soát trên 79.8% bệnh nhân. 51% kiếm soát được huyết áp ban đêm. Kiểm soát huyết áp khi HATT/HATTr < 130/80 mmHg với HA 24 giờ, < 135/85 mmHg với HA ban ngày, < 120/70 mmHg với HA ban đêm.

• Chỉ số xét nghiệm

Natri và kali thay đổi trung bình không ý nghĩa về lâm sàng (bảng 2). Sự cải thiện các chỉ số cholesterol toàn phần ( – 9.5%), LDL cholesterol (-10.4%), triglycerides (- 11.5%), đường huyết đói (- 4.9%), HbA1c (- 0.3%), creatinine huyết thanh (- 2.3%), acid uric (- 3.5%), microalbumin niệu (-  28.0%), HDL cholesterol (+3.7%) và eGFR (+1.2%) đã được ghi nhận.

• Tính an toàn

35 bệnh nhân được báo cáo với tổng số 38 biến cố bất lợi, 3 trong số đó là biến cố nghiêm trọng. Biến cố bất lợi thường gặp nhất là phù mắt cá chân (n=9, 0.2%), hạ huyết áp (n=6; 0.1%), ho (n=4; 0.08%), và chóng mặt (n=4; 0.08%). 3 biến cố bất lợi nghiêm trọng (rung nhĩ, đột quỵ và u não) xảy ra, dường như không liên quan đến thuốc điều trị trong nghiên cứu.

4. Bàn luận

Qua nghiên cứu lâm sàng nhãn mở, quan sát, dựa theo thực hành hàng ngày, thời gian 4 tháng trên những bệnh nhân nguy cơ tim mạch cao và rất cao, việc kiểm soát huyết áp cải thiện đáng kể sau 4 tháng điều trị phối hợp 3 thuốc perindopril 10mg/indapamide 2.5mg/amlodipine 5 hoặc 10mg. Trên những bệnh nhân tăng huyết áp khó kiểm soát đã điều trị thất bại với nhiều loại thuốc hạ áp, việc chuyển sang perindopril/indapamide/amlodipine giúp huyết áp trung bình giảm 28.3/13.8 mmHg và tỷ lệ kiểm soát huyết áp tổng thể chiếm 72%. Các biến cố bất lợi gồm phù, ho, và đau đầu rất hiếm gặp; không rối loạn nồng độ kali máu.

Bảng 2. Thông số sinh hóa sau 4 tháng điều trị phối hợp 3 thuốc perindopril/ indapamide/ amlodipine

Các chỉ số sinh hóa được thực hiện tùy theo quyết định của bác sĩ điều trị lúc ban đầu và sau 4 tháng. TB: trung bình; SD: độ lệch chuẩn; Potassium: kali; Sodium: natri

Dù nhiều khó khăn liên quan đến điều trị các đối tượng nguy cơ cao, việc giảm huyết áp có ý nghĩa được nhận thấy 1 tháng sau khi chuyển sang perindopril/indapamide/ amlodipine. Do tỷ lệ cải thiện lúc 1 tháng giúp dự đoán các biến cố tim mạch và sống còn dài hạn [24], điều này đề xuất rằng việc phối hợp 3 thuốc trên mang lại lợi ích lâu dài đáng kể. Ngoài ra, giảm biến thiên huyết áp đáng kể cũng gợi ý khả năng giảm bệnh suất và tử suất lâu dài, vì sự dao động huyết áp trong ngày góp phần quan trọng gây tổn thương cơ quan đích và nguy cơ tim mạch [25].

Ngoài hiệu quả điều trị, các đặc điểm riêng của perindopril, indapamide và amlodipine góp phần gia tăng lợi ích về bệnh suất-tử suất [15, 26, 27]. Sự kết hợp perindopril và indapamide cho thấy cải thiện chức năng nội mô mạch máu và các cơ quan đích; giảm nguy cơ biến cố tim mạch và mạch máu não [12, 13, 17–19, 28, 29]. Sự phối hợp perindopril với amlodipine giúp cải thiện độ cứng và đàn hồi sóng động mạch, cũng tương tự hiệu quả lên kết cục tim mạch như đột quỵ và biến cố mạch vành [14, 30]. Sau cùng, không giống như các loại ƯCMC khác hoặc ƯCTT, dạng phóng thích kéo dài (SR sustained release) gồm perindopril kết hợp với indapamide trong nghiên cứu HYVET, viên phối hợp liều cố định perindopril và indapamide trong nghiên cứu ADVANCE, và phối hợp perindopril với amlodipine để hạ áp trong nghiên cứu ASCOT cho thấy mang lại lợi ích về tử vong có ý nghĩa thống kê [20]. Các nghiên cứu dài hạn cần thiết để khẳng định lại các bước tiến dự đoán trước trong việc bảo vệ các cơ quan đích và giảm tỷ lệ tử vong nhằm mở rộng liệu pháp phối hợp 3 thuốc này.

Các tác động đồng thời trên hệ RAAS và quá trình lợi niệu natri được hy vọng sẽ giúp dung nạp điều trị tốt. Thực tế, các ảnh hưởng đối lập của 3 thuốc trên có thể nhận thấy được qua tỷ lệ các biến cố bất lợi thấp. Tỷ lệ phù (0.2%) thấp, phản ánh tác động đối lập của perindopril và amlodipine lên renin [31]; tỷ lệ ho (0.08%) thấp cho thấy ảnh hưởng đối nghịch của amlodipine trên ho do ƯCMC [32]; và nồng độ kali máu không thay đổi, điều này cho thấy tác động đối lập giữa indapamide và perindopril [33, 34]. Ho ít cũng có khả năng do perindopril được ghi nhận có tỷ lệ ho thấp [35], cũng như 63% bệnh nhân đã dùng ƯCMC trước đó không dễ bị ho với điều trị mới có ƯCMC. Tỷ lệ biến cố bất lợi trong nghiên cứu thấp cũng có thể phản ánh đặc tính gây tác dụng phụ thấp của indapamide được ghi nhận rõ ràng qua y văn. Khác với lợi tiểu thiazide truyền thống, indapamide được nhận thấy trung tính về chuyển hóa, có ảnh hưởng rất thấp lên nồng độ kali, lipid máu và đường huyết [33, 34, 36].

Tuy các hướng dẫn nói rõ ƯCTT có thể dùng để ức chế RAAS trong phối hợp 3 thuốc [9], một số phân tích tổng hợp cho rằng ƯCTT giảm tử vong không nhiều như ƯCMC [20, 37]. Phân tích gộp trên 20 nghiên cứu về bệnh tật và tử vong tim mạch (n=158.998), ƯCMC giảm 10% tử vong do mọi nguyên nhân, trong khi tử vong không giảm đáng kể khi điều trị với ƯCTT [20]. Các nghiên cứu này cho thấy trên những bệnh nhân không chống chỉ định với ƯCMC, phối hợp 3 thuốc có ƯCMC có thể là chọn lựa lâu dài tốt hơn so với ƯCTT. Một phân tích dưới nhóm gần đây trên nhánh huyết áp của nghiên cứu ADVANCE ủng hộ cho giả thuyết trên, kết luận việc kê toa có perindopril/indapamide trên bệnh nhân dùng chẹn kênh canxi ban đầu giảm 28% nguy cơ tử vong chung và 12% tử vong tim mạch chính [21].

• Hạn chế nghiên cứu

Đây là nghiên cứu không nhóm chứng, nhãn mở kéo dài  4 tháng. Do đó, các số liệu trình bày trong tài liệu này nên được làm sáng tỏ bởi dữ liệu về hiệu quả mà thuốc nhóm chứng không đạt được.

Việc hạ áp trên những bệnh nhân THA giai đoạn 3 dẫn đến huyết áp trung bình < 140/90 mmHg. Tuy nhiên, tỷ lệ kiểm soát huyết áp trong nhóm này chỉ đạt 46.3%. Hai nhóm số liệu được cho là trái ngược trên phản ánh độ lệch chuẩn lớn và những bệnh nhân trong nhóm này tạo thành nhóm khó điều trị nhất.

Sự cải thiện các chỉ số sinh hóa ghi nhận trong nghiên cứu cần được diễn giải kĩ hơn. Thiết kế nghiên cứu không giúp chúng tôi phân biệt ảnh hưởng trực tiếp của thuốc lên các chỉ số sinh hóa với ảnh hưởng gián tiếp, vì một số ít thuốc hạ áp được dùng ảnh hưởng bất lợi đến chuyển hóa (dữ liệu không trình bày).

5. Kết luận:

Dựa trên kết quả về tính hiệu quả và an toàn hàng ngày, nghiên cứu thực hành lâm sàng ủng hộ việc phát triển dạng phối hợp 3 thuốc liều cố định viên duy nhất perindopril/indapamide/amlodipine. Dù nghiên cứu không đánh giá kết cục dài hạn,nhưng các nghiên cứu lâm sàng lớn hơn về việc dùng 1 thuốc hoặc 2 thuốc cho thấy ảnh hưởng có ý nghĩa của điều trị phối hợp 3 loại thuốc lên tỷ lệ tử vong và bệnh tật.